Poslední zastávkou na novém kontinentu je oblast dnešního města Almirante v Panamě. Zlata zde nachází více než na předchozích ostrovech a místní vyprávějí o dalším oceánu na druhém konci země. Kolumbus dlouhé měsíce důkladně prohledává celé území a začátkem roku 1503 u ústí řeky Belén zakládá osadu. Dne 6. dubna výprava ztratí jednu z lodí, když uvízne v řece. Ve stejné době je osada napadena domorodci a během útoku jsou poškozeny i ostatní lodě. Na katastrofálním stavu lodí se podepíší i sášně lodní – mlži vyskytující se v tropických vodách, kteří žijí na ponořeném dřevě, ve kterém vytvářejí díry. O dva měsíce později doplouvají už jen dvě značně poškozené lodě na Jamajku. Lodě nejsou schopny další plavby, a tak zde posádka uvízne na dlouhý rok. Až v červnu 1504 připlouvá záchranná loď, která Kolumba i zbytek posádky dopraví 13. srpna do Santa Dominga. O dva měsíce později Kryštof Kolumbus opouští Hispaniolu a vrací se do Španělska.