Po osmi letech podniká Kolumbus další, v pořadí již čtvrtou výpravu se svým bratrem Bartolomějem a synem Fernandem, s cílem dosáhnout Malackého průlivu v Indickém oceánu a odtud doplout k Molukám, ostrovům koření. Po vyplutí ze Španělska se svou lodí Santa Maria a dalšími loděmi Gallega, Vizcaína a Santiago de Palos zamíří do marockého přístavu Arzila osvobodit portugalské vojáky, jež jsou drženi v zajetí muslimskými Maury.