Po první výpravě je Kolumbus přesvědčen, že objevil západní cestu do Asie. Vydává se proto na další plavbu směrem na západ od Španělska. Tentokrát s cílem kolonizovat ostrovy, rozšířit osadu Navidad a vrátit se s očekávaným množstvím zlata a koření. Vyplouvá z přístavu Cádiz ve Španělsku s flotilou čítající 17 lodí a posádkou asi 1200 mužů.